股票资本分配杠杆 下巴麻木竟是肺腺癌转移累及下颌骨所致，检出ALK融合阳性获益靶向治疗

下巴麻木综合征（NCS）指由下牙槽神经损伤引起的异常感觉。其病因常为下颌骨转移瘤，预后通常较差。本文报告一例 76 岁男性患者，其下巴麻木综合征为转移性间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性肺腺癌的首发症状。最初，活检证实转移性腺癌是下巴麻木综合征的病因。影像学检查发现肺部、肝脏及多处骨组织存在其他肿瘤。活检样本的免疫组化分析显示细胞角蛋白（CK）7和甲状腺转录因子1阳性，CK20阴性。该结果提示下颌骨腺癌为转移性肺肿瘤。荧光原位杂交（FISH）检测中股票资本分配杠杆，转移性肿瘤的ALK基因断裂分析结果为阳性。患者接受地诺单抗和阿来替尼治疗，至今已存活 8 年，无肺癌进展迹象。

背 景

下巴麻木综合征（NCS）的特征是颏神经支配区域出现神经病变、麻木、感觉减退和感觉异常，偶尔伴有肌肉症状和疼痛。下巴麻木综合征的病因是下牙槽神经受压或损伤，且常由下颌骨原发或转移癌引起。下巴麻木综合征有时是系统性恶性肿瘤的首发症状。因此，明确其病因对有效治疗至关重要。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，在胚胎发育过程表达，出生后表达降低。ALK基因重排可与KIFB5、KLC1、HIP1、BICR6、PRKAR1A、PPM1B、EIF2AK3、BCL11A、CEBPZ、PICALM和CMTRR1等伴侣基因形成致癌驱动融合基因。ALK重排出现在 3.1%-5% 的非小细胞肺癌（NSCLCs）中。ALK阳性非小细胞肺癌具有高度侵袭性的临床行为，且对克唑替尼和阿来替尼等ALK特异性酪氨酸激酶抑制剂有反应。我们描述一例ALK融合基因阳性肺腺癌伴多发转移的病例，其首发症状为下巴麻木综合征。

病 例

患者男，76 岁，于 2016 年 11 月左侧颏神经区域出现感觉异常。牙医为其开具了非甾体抗炎药，但感觉异常仍反复出现缓解与复发。2016 年 12 月，患者被转诊至山口大学医院接受进一步检查。首次检查时，发现下唇部分区域存在感觉异常。口腔黏膜未见明显炎症症状（图1A）。口腔全景片显示左下颌磨牙区缺牙，且左下颌体磨牙区周围的骨小梁结构与右侧相比模糊不清（图1B）。计算机断层扫描（CT）显示左下颌第二前磨牙根尖部阻生，牙齿周围无明显骨吸收（图1C，红色箭头）。CT还显示左下颌管周围的松质骨存在边界不清的低密度区域，且左下颌骨无皮质骨丢失（图1C、D）。左下颌区域的炎症症状较局限，仅存在骨吸收表现。由于缺乏炎症症状，医生考虑存在恶性肿瘤的可能性。医生对左下颌磨牙区进行活检以获取骨髓样本。标本的组织病理学检查显示，存在具有腺管结构的非典型细胞浸润，免疫组化结果显示这些细胞AE1/AE3阳性（图2A、B）。非典型细胞的MIB-1标记指数为 8.0%（图2C）。这些发现提示下颌骨存在转移性腺癌。

▲图1 初诊时的临床发现

▲图2 活检标本的组织病理学检查

患者接受氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）以明确原发肿瘤，结果显示肝下腔静脉、右肺中叶、多处骨组织、左腋窝淋巴结、左下颌骨及颈部淋巴结存在摄取增高（图3A–E）。食管胃十二指肠镜或结肠镜检查未发现恶性肿瘤。因此研究人员怀疑原发肿瘤位于肺部或肝脏。肺部增强CT显示右肺中叶有一个直径 14 mm的结节，双侧肺门存在多发淋巴结转移（图4A）。磁共振成像（MRI）还显示存在多发脑转移（图4B）。

▲图3 FDG-PET代表性图像

▲图4 肺部增强CT和脑部磁共振成像

对活检标本进行了额外的免疫组化研究，包括细胞角蛋白（CK）7、CK20、甲状腺转录因子（TTF）-1和肝细胞特异性抗体，以预测转移瘤的原发部位。活检标本显示CK7免疫组化染色阳性（图5A），CK20阴性（图5B）。这提示原发肿瘤可能是肺癌、乳腺癌或间皮瘤。免疫组化还显示TTF-1阳性（图5C，肺腺癌和甲状腺癌的标志物），肝细胞特异性抗体阴性（图5D）。因此，基于这些免疫组化结果，怀疑为转移性肺腺癌。对表皮生长因子受体（EGFR）突变和ALK基因重排进行了基因分析。活检标本的直接测序显示EGFR基因18至21外显子无突变。使用5′ALK探针和3′ALK探针进行荧光原位杂交（FISH）检测，88% 的癌细胞ALK重排阳性（图6）。因此，通过多模态影像学检查和左下颌活检标本的病理学检查，诊断为ALK阳性肺腺癌伴多发转移。由于肿瘤具有高度侵袭性倾向且存在多发远处转移，立即开始使用地诺单抗和阿来替尼治疗。地诺单抗使用 4 年后，患者下颌前牙槽区出现药物相关性颌骨坏死（MRONJ）。停用地诺单抗并进行死骨分离术后，初始诊断 8 年后MRONJ得到改善（图7A和B）。阿来替尼持续使用 8 年，肺部肿瘤和远处转移灶保持稳定，无任何疾病进展迹象（图7C和D）。

▲图5 免疫组化结果

▲图6 使用5′-ALK探针和3′-ALK探针在下颌病变活检标本中进行原位杂交

▲图7 初次诊断8年后的临床表现

讨 论

转移性肿瘤约占口腔恶性肿瘤的 1%。转移至口腔的肿瘤最常见的原发部位依次为乳腺、肺或肾（按降序排列）。据报道，转移至颌骨的情况较为常见，其中以下颌磨牙区最为显著。口颌部转移性肿瘤的预后极差，报道的生存期不足 1 年。在既往一项报告中，29% 的下巴麻木综合征（NCS）与恶性肿瘤相关。因此，对于下巴麻木综合征患者，鉴别诊断中应考虑转移性恶性肿瘤；若无明显牙源性感染，则需进行活检。

研究人员回顾了已发表的关于初始诊断前出现下巴麻木综合征的肺癌（LC）病例报告，共获得 9 篇（表1）。9 例肺癌病例中，4 例为腺癌，3 例为小细胞癌。所有病例均存在骨、肝、脑等部位的远处口腔外转移。其中 7 例患者在1年内死亡，中位生存期为 6 个月。仅 1 例患者（病例7）因患有EGFR外显子21突变的腺癌，通过吉非替尼姑息治疗存活。本病例中，患者因接受针对肿瘤驱动致癌基因改变的分子靶向治疗，自初始诊断以来已存活 8 年。

▲表1 已发表的肺癌病例报告，其中在初次诊断前观察到NCS

CT、MRI和FDG-PET等联合影像学检查以及免疫组化病理检查有助于确定颌骨转移瘤的原发部位。免疫组化中常使用CK7和CK20筛查原发部位，组织特异性标志物可辅助诊断。本病例显示转移性肺肿瘤的特征，包括CK7阳性、CK20阴性以及肺组织特异性标志物TTF-1阳性。

骨转移在影像学评估中可分为溶骨型、成骨型、小梁间型或混合型。下颌骨转移性肺癌常可见溶骨病变，本例亦然。因此，鉴别颌骨转移与骨髓炎至关重要。本例中，骨髓炎的典型临床表现不明显，因为患者未出现骨膜反应、硬化反应等炎症性骨反应，也未出现黏膜发红或脓液流出等炎症表现。

ALK融合基因由Soda等人于 2007 年首次报道。ALK与细胞增殖相关，棘皮动物微管相关蛋白样4（EML-4）是一种微管相关蛋白。既往研究发现，ALK融合基因由ALK和EML-4基因座的染色体倒位引起。非小细胞肺癌（NSCLC）中已发现超过 19 种不同的ALK融合伴侣，使用分离探针的荧光原位杂交（FISH）被认为是评估ALK状态的金标准。在该FISH检测中，针对ALK基因的5′端和3′端设计探针，易位情况下通过信号分离检测基因重排。本例中，ALK基因重排表现为分离信号（图6中的红色和绿色信号），而正常ALK基因则显示为两个探针的重叠信号（黄色信号，图6）。

Ross等人报道，ALK融合基因在NSCLC中的检出率为 3.1%，而在包括实体瘤和血液淋巴癌在内的其他恶性肿瘤中仅为 0.2%。日本机构仅报道过 1 例下颌骨转移性ALK融合基因阳性肺癌病例。ALK重排出现在年轻患者以及从不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中较为常见。克唑替尼和阿来替尼等特异性酪氨酸激酶抑制剂对ALK阳性肺腺癌似乎有效。针对ALK阳性NSCLC开展了一项比较克唑替尼和阿来替尼疗效的III期试验，结果显示阿来替尼的缓解率为 82.9%，克唑替尼为 75.5%。12 个月无进展生存率阿来替尼显著高于克唑替尼，分别为 68.4% 和 48.7%。本例中，患者未出现严重全身症状即获得明确诊断，并迅速开始阿来替尼的适当治疗。

参考文献：

Rei Suzuki, Kenichiro Uchida股票资本分配杠杆, Ryo Nonaka, Kento Noda, Yoshiaki Kato, Hiroki Suda, Katsuaki Mishima,Metastatic ALK fusion gene-positive lung adenocarcinoma in the mandible with numb chin syndrome as an initial manifestation,https://doi.org/10.1016/j.ajoms.2025.08.004.

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